小分子药要大海捞针般碰运气从万千化合物中筛选出有苗头的新药,然后在研发轨道上完善优化,耗资巨大,“十年十亿美元”、二十亿美元很常见。而生物制药是要在充分理解疾病分子机理的前提下,用分子生物学提供的工具,大胆合理设计药物,成功率高、耗时短、相对成本低是符合逻辑、已经证明了的。
我国制药行业一直以来跟踪做单抗或CAR-T抗肿瘤热门领域的生物药,现在mRNA药物又成为生物制药领域的新晋宠儿(也有人把它们都算成基因治疗技术)!但生物制药并不是只有跟踪仿制这一条路,只要生物制药人才有大胆合理的创新思维,就可以针对患者的需求开辟新领域,低成本、高效率研发原创新药。
生物制药时代来临,机会是公平的。但也要认识到并主动拥抱这个机会,时不我待,时不再来,生物制药的欧美日企业实际上和我们在同一个起跑线上,是我国制药行业奋发努力,和世界大药企同台竞争、差异化发展的好机会。不能再犹豫,从而浪费时代给予我国制药行业这个机会了!
尽管生物制药已经发展了三十多年,但是制药行业的转型启动是缓慢、逐步发生的,到现在发展仍然极不平衡。绝大多数药企还在小分子药时代,处在继续观望阶段。生物制药转型和发展相对较好的欧美药厂毕竟数量有限。
除了各种热门的抗肿瘤抗体类生物药,用相对简单、成本低解决方案治疗那些患者众多疾病的机会很多。企业可选择、回避和国际大企业直接竞争的差异化发展路径,积蓄力量并逐步形成有自己特点的优势领域。这是时代给予生物制药开拓创新者的红利,等到这些简单问题解决了,二三十年后再转型就很可能只剩下硬骨头要啃了(可参考辉瑞Ⅱ期临床的成功率从2017年的17%跃升至2020年的53%)。
打个比方,二十层的高楼没有电梯,京东小哥不管送货到那一层都有10块钱收入。送货到底层、二层、三层,收入是10块;费老劲扛货到二十层,还是只有10块钱的收入。现在转型就相当于可以选底层客户订单,最多是二、三层;过几天没得选,只有二十层住户的订单了。从大的格局和企业发展战略的角度来看,是不是该立刻转型生物制药呢?
虽然新机制的生物药对过去不治之症常常产生令人惊讶的治疗效果,但并不一定和药企、患者高额花费联系在一起。想想青霉素发现那个时代的创新,即便放在今天也并非巨额花费,但已经不是那个时代、没有那个机会了:简单的抗生素早已是日常用药,今天想筛选出有竞争力的新抗生素即使花费天价也不一定能做到。
生物制药跟风仿制不一定花费小,走原创的道路不一定风险大!如果不进行原创药物的研发,仿制药就只能在国内市场低价内耗,自然就丧失了在广阔的国际市场竞争的资格。企业在集采新政之下发展要顺应时代潮流,放眼全球药物市场,在国际竞争中差异化研发产品;针对本地市场的中小药企转型也是类似的道理。
多年来,全球有创新能力的人才(包括清华北大中科大的毕业生等)都流向美国,而且美国也注意强调来源不同的研发人员对创新的正面影响,积极吸收背景不同的人加入创新的队伍。
相比之下,我国创新体制有许多值得改进的地方,这里笔者只提出对目前体制的几个不理解之处,这是目前生物制药发展面临的明显体制痛点,希望大家讨论。
1、为什么生物制药各种职位招聘、参加创新大赛都要设置回国时间、年龄等条件?
不是在硬技术领域,像人工智能(数据挖掘)、滴滴打车、财务软件等需要数据收集分析加工、或者直接沟通买家卖家的这种建立市场数字化这样单项技术领域,创新需要年轻学者锁定目标勇往直前,年纪轻是优势。
但说到生物制药思路和技术,像单克隆抗体、细胞治疗、基因治疗等都是在理解疾病机理的前提下的复杂知识的综合应用,更不用说原创的生物药作用机制和生产技术。要真正做原创药以满足患者的需求为目标,不跟风、不跟踪热点,原始创新引领生物制药的时代潮流,年龄大一些正是优势所在。
健艾仕生物董事长傅新元在接受采访时说:“中国的创业者们大部分是原来在(欧美)大公司做过的,他们了解大公司的运作,了解各个方面,而且投资人也都很喜欢这类人,他们在过去的30年做出了很大的贡献。但是他们缺乏自己的创新药IP的来源,所以他们最常用的就是引进,这样慢慢在中国投资界形成了一个商业模式:靠License in,做follow,追随也有微创新。”
傅新元教授所讲的现象在社会上就能观察到,至少在生物医药这个领域,留学和在国外工作位置、年限确实能有助于仿制跟踪,但不能和有原创能力划等号。经常见到研究单位招聘设置各种条件:学术头衔、是否留学、留学年限、是否在欧美大公司做过管理、回国时间、是否国内外名牌大学校友等让人很不理解。
最近很多创业大赛的条件是:"近期回国创业意向或已回国创业不超过4年"。请问4年多一两天行不行,5年为什么不行?国内原创生物药为什么不支持、为什么一定要跟踪欧美,引领潮流不行吗?为什么创新“外籍人员年龄可以放宽到60岁”,从国内高校毕业、留学拿到绿卡和回国工作的,与原创有什么关系?
我国最高领导人最近在中国科学院第二十次院士大会、工程院第十五次院士大会和第十次中国科学技术十大电子游艺平台首选全国代表大会上强调:“我国要实现高水平科技自立自强,归根结底要靠高水平创新人才。”
鼓励创新就不要人为设置障碍、打压限制人才!无论性别年龄种族国籍,只要是创新人才就应该支持发挥出聪明才智,产生既能满足市场需求又具有强大竞争力的产品,为全世界的患者服务。这样类似的研究职位招聘条件或参加创新大赛门槛,表面公正公平,实际是阻碍创新,把创新人才扼杀在摇篮之中。充分说明制订人事政策那些人不懂行业特点,太想当然。
2. 原始创新要有“灵魂”,有种子才能发芽、才会最终成为参天大树
原始创新要有灵魂,它表现为一种直觉、灵感、理念和信心,这样才能克服一切人为的阻挠和自然界给予的困难,勇往直前。有这样的创新灵魂可能不成功,但是没有这样的创新灵魂一定不会成功!
乔布斯是公认的苹果灵魂,他的直觉、灵感使他有坚定的信念,让苹果计算机和微软一起塑造了计算机硬件技术、软件发展,才有了人类今天的数据处理世界,改变了办公室的一切。乔布斯又在手机发展的最早时期就有坚定的信念,把计算机的一切搬到手机上,让人类有移动的办公室。虽然他没有想象到移动网络能发展的今天这个水平,而且今天的移动世界也远超乔布斯生前的想象,不过我们也知道,这都是在乔布斯那一代人的思想和技术上发展起来的。
“遥想”当初少年的乔布斯,在他父亲的简陋车库里萌生了电脑创意,和半路退学的比尔盖茨一起掀起了电脑软硬件革命;至于“先有乔布斯,后有手机”无需多言;马斯克也并不是什么都懂的全才,但他原创的火箭回收、电动汽车这些也是非常好的例子。因此,即便哈佛麻省等名牌大学毕业、多念几本书或者有各种高档学术头衔、具备了创新的基础、沿着一条已经开拓的道路完善或向既定的目标进取,都是好的科技人才,但不一定是原始创新人才。
3. 创新生物制药不等待、不仿制跟踪,依赖创新人才开拓新领域
原创主意只能是有或没有。好的行业体制就要把这种有超前意识和原创主意的人才选出来,引领整个行业跨越时代发展。
很难想象有中间的状态,而且中间状态即使有,也是仿制跟踪。即便有各种头衔的专业人员,尤其是在大学只研究写SCI论文,甚至是在传统药物研发方面有经验和资格的大牛专家,对生物制药也难得说有深刻理解,很难提什么前瞻性的的建议。参加创新制药大会或者每次大赛前演讲都是强调我国基础投资不足,发现的“新靶点”不够,创新时机没到,“卡脖子”面前束手无策。
对他们来说创新一定是花巨资、多少年在基础研究和美国并驾齐驱之后才可。这就造成了原创思维不足,无法在科研和技术上产生突破,形成普遍的论资排辈、形式主义的内卷局面,实际上是对行业发展大势没有深刻理解,对行业的发展不仅没有指导作用,反而是有害的。
基础科学研究就是要高投入,花时间;培养后代科技人员也要耐心,但这不是不能立即进行生物制药创新研发的理由:上个世纪四十年代后到八十年代,分子生物学的发展已经为生物制药提供了扎实的理论基础和研发、生产工具;随后分子生物学理论和方法进入医学领域,极大低推动了对疾病分子机理的认识,这些都是公开的学术成果。没有跟上科学技术时代的进步,不能从分子水平理解生理和病理过程,因此不能在生物制药领域提出原创的观点和药物作用机制,都是自己知识老化、学识浅薄跟不上时代所致,哪里能怪别人甚至别的国家。
行业体制不适应生物制药发展首先就表现在知识跟不上时代,包括权威学者、专业高校和研究所,重要会议最优时间的报告往往让人回忆起二三十年前的工作,讲到目前的工作多是仿制,至多是跟踪很接近,完全没有作为专业人士差异化发展的主张。第二点就是人才的选拔,选择名牌小学中学大学一个接一个上、SCI论文发表最多的“天才”,政府部门会给予全世界学术界都算好的、远超普通科技工作者的生活和工作待遇,指望这样生物制药科技领先世界。
科技人才需要在沃土中成长,但不能拔苗助长!选择要服从自然规律,在温室里开始长得快不一定会最终长得最高最壮实、果实累累!要让一大批苗子在同样条件下经受疾风暴雨考验,脱颖而出才是真正的人才;人才不是数发表NSC论文的篇数,而是要有广阔视野、远大格局,又能解决具体问题,不断向着目标前进。这样的人才才能引领潮流,担当重任!
4. 掌握资金和话语权的决策者不理解生物制药是只能跟风仿制的原因
国家领导人也说:“我国原始创新能力还不强等一系列问题需要继续下大气力加以解决。”
据说我国每年培养的有关生命科学的博士数量是世界第一,但为什么就没有在原创的生物制药方面体现出来,也来个世界第一呢?
目前有些体制内外利益者说我国生物制药已经走上了原创的道路,是世界第二。说仿制药那样不差,原创第二这样的说法真过于梦幻,也不大有人相信。就说国土面积仅四万多平方公里、人口数量接近杭州市、有创新药巨头诺华Novartis、罗氏Roche带领一众原创药中小企业的瑞士,都不一定敢说世界第二!而我们环顾四周,国内大部分中小药企亟待转型,但尚不知向前路在何方;跟踪、仿制药、扩展新药是有不少,但何来创新第二的成绩?
各种生物制药项目大赛邀请不断,热热闹闹,但每次参加项目路演,那些坐在评委席上的投资、研究药知名人士对生物制药专业问题不怎么理解,从没见提出任何在科学技术上有价值的问题。尤其是那些手中掌握着或多或少能够影响项目发展的经费的,公然为了所谓“业绩”要求创新药物研发也要遵循他们的“逻辑”:仿制跟踪最好,不要创新,尤其是不要原创。这样的体制只会为仿制跟踪项目叫好,有创新也会被藐视或视而不见被淘汰。
那些投资人和“营销费用高出研发费用一大截”经营企业的“逻辑”很难让人理解。请问上百个投资项目都是投同一个靶点需要多少资金,在激烈的红海里跟风投资不就是往大海里扔钱吗?这样一窝蜂资金打水漂投资只是不用承担责任,业绩会好?为什么不能拿出来一点原创新药研发呢?况且离开项目本身对患者疾病的医疗价值来谈经济价值就是邪路。这些人窝里斗、内耗惯了,仿制药知道一些,希望他们对原创的项目深刻理解并能有前瞻性、做出有智慧的建议,这就太难为他们了。不稀奇每次只能是提问项目已经进展到那一步,临床几期了。
生物制药也可以通过靶点的机制作用,但创新的生物制药可以不采用传统小分子化学药的“靶点”为先策略,研发整体思路和路径可以完全不同。如果不晓得制药行业的这个时代特征,就不能正确掌控生物制药的发展方向,如何做的生物制药项目大赛评委?
而且如果原创项目做到临床,还找他们寻求投资一点资金?怪不得马云当初寻求投资找遍天下都是遇到冷眼。想想投资人当时也许问过马云类似的问题,但为什么软银集团孙正义就能果断的投资阿里巴巴?
投资人都是经过高考搏杀“出身名门”进入投资领域,他们遵循所学到的投资规则和那些财务指标,不讲价值判断和患者的真正需求,或只用过时旧知识衡量今天全新、原创的生物制药,这很常见,这样做也没有任何风险。但孙正义不是这样的人,他的眼光让他能以极低的价格收割历史发展的红利:给中国带来了消费品生产、销售方式的变革,诞生了世界的阿里巴巴,他也得到了应得的惊人报酬。
这篇文章要放在药品集采降价这样的前提下,提出自己对我国制药行业发展的看法和建议,不是要得罪各大赛评委。评委也是具体规则的执行者,身不由己。需要改的是行业体制,要把原创和投资生产分开,投资人所代表的利益和创新需求要统一起来。
生物制药投资都投同样靶点的项目,一窝蜂去科创板上市,玩弄文字游戏都说是原创,实际是严重的“内卷”自耗行为。PD-1/PD-L1这样的教训还不深刻吗?现在单抗、双特异性、甚至更多的特异性也是可以预见:虽然在有这样平台的前提下改进创新是有充分理由、成本最小,但几乎都在抗肿瘤单抗这个竞争激烈的赛道,实质是跟踪仿制情节严重的表现。最近和单抗药类似的情景又出现在CAR-T和基因治疗领域,各个科技开发园区又争先恐后将巨资投向相同靶点或技术平台,尤其昂贵的CAR-T疗法尚不知谁来买单,是否能结成硕果?目前国内 KRAS G12C 抑制剂研发的火爆竞争程度不亚于PD-1/PD-L1抗体,大概率会重复上演历史场面的大戏!“内卷”式“内战”要到什么时候结束?这不仅要浪费巨资,关键将会错过时代给予制药行业发展的机遇。
低成本跟踪仿制可以快速满足广大患者需求也是我们这样并不富裕的社会急需。所以不是不能仿制、不能在仿制的基础上创新,而是强调主流、大型药企要在这风起云涌的时代为过去无药可医的疾病和患者研发出创新生物药,为小企业树立转型榜样并培养人才,企业本身也在转型过程中创新向外延申发展,成为国际医药市场有力的竞争者。
如果国家大部分行业能这样做,跨越中低收入陷阱就只是个时间问题!
欧美创新的主体是科学家主导的小微企业,国内事实上不和体制联系起来,创新的设想是断不会有资金支持的。
5. 学术交流要平等、促进创新,不可任人唯亲、靠头衔身份压制异己
什么是创新人才?当然要能够创新就是创新人才。无论有没有“创新人才”的封号,创新需要适宜的工作条件和环境才能发挥能量、创新人才会以创新理论或产品回馈社会。
近几年出现了一个新的行业,就是中介公司。有许多好的中介公司,这是不容置疑的,踏踏实实在政府部门、投资者和没有市场经验的研发人员之间架起沟通的桥梁,溢美之词无需多言。
但是也有很多中介公司,热衷于搞交际圈,上吃各级政府和园区,下宰普通科技人员,每次活动都是一场等级的展示:给“大咖”各种超人待遇,在聚光灯下互相吹捧,烂炒概念,追逐国际上的热点(CAR-T、基因治疗、热门靶点.....),根本没有大家需要的项目科学原理、推理逻辑和技术细节;普通研究人员即使发言路演也要负担来会路费,更不用说作为普通听众要交不菲的参会费用。本来应该开放,鼓励大家参与的科技活动,让他们搞成需要一定身份才能参加的闭门交流。网上网下只是转来转去那几篇翻译过来的文章和几句十大电子游艺网站,从不见有表达自己的观点、为追求真相而发言争辩、真刀真枪的讨论和观点的碰撞交锋。这样的学术风气怎么能在以开放为特征的科技领域成为潮流?
像生物制药这样的新出现的、综合各专业在一起的科技领域没有也不需要任何权威,只需要高瞻远瞩的原创思路和技术创新一条路,需要在不断学习探索中进步。显露色彩斑斓的学术帽子、身份高人一等、压人一头的现象只能是阻碍创新生物制药的发展,阻碍、压制真正原创人才能力的发挥。即便真正青年俊才有奇思妙想,如果不给充分表达的机会和场合也会逐渐“泯然众人矣”。
只有大家畅所欲言,在公平公正的基础上讨论问题才能激发创新、原创;仅凭领导赏识的、头戴各种学术桂冠的虚假人才自然不敢登台亮相(遗憾的是国内会议就是客气第一,挑战权威的少之又少);整个行业才能朝气蓬勃,真正原创人才引领潮流的作用才能显示和发挥出来。
6. 盼望国家改革行业投资体制,为生物制药真正创新带来强劲发展动力
本身我们国家的创新能力就离美国有一段距离,如果再对创新加各种不合理的限制,完全的外行控制投资,结果是没有原创。管理、投资人,头戴各种“创新”学术官帽一起就会找出各种不能创新的理由,然后就是跟风投资、玩概念、炒题材,最多只是微创新,甚至伪创新。
现在已经不是上世纪八十年代生物制药初期探索阶段,大部分行业资源要转型生物制药的大势已经明朗。目前行业体制一些惯例,如让完全不懂技术的人管理投资就是“瞎子摸象”,直接的后果就是绕开原创生物制药的路径,We-too一窝蜂选择抗肿瘤同靶点单抗仿制药项目; 第二个副作用就是由此产生了生物制药风险大、耗时长、成功率低的错误观念。这些让正寻找转型机会的中小药企很难做出正确决策,不敢踏入类似生物制药这样的新领域,停留在观望阶段,明显阻碍了国家和地方制药产业的发展。
因此,为了国家制药行业在更大的规模和范围适应时代,转型生物制药,同时也为低、中、高技术人才拓展发挥才智的就业渠道,在传统小分子药体制下成长起来的管理和研发人员,需要时间理解生物制药过程。希望有传统药物研发经验的人员能主动接受新的观念,尽量缩短这个时间。而且药物不管大、小分子和其它什么形态都要安全有效,这个是不变的。因此,传统制药人员的经验也能在生物制药过程中,尤其是动物试验和临床阶段发挥重大作用。
尤其希望国家能够改进不利于生产力发展的行业体制和规则,让即懂生物制药又懂投资的人才加入到评委行列;让有创新思想和有传统实践经验的人结合起来,使我们的药企创新产品在往下的几百年内都能纵横天下,治愈不论黄白黑所有肤色人的疾患。
创新从来都是九死一生,但我们必须有‘亦余心之所善兮,虽九死其犹未悔’的豪情。
好在现在做生物制药不需要屠呦呦教授先辈以身试药的自我牺牲精神,现实中设计良好的生物制药项目成功率也高于“九死一生”(10%)的几率,生活在这样风起云涌的时代,不“面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康,”立刻创新创业,还要等到什么时候呢?!
我们要充满自信和自豪,乘上生物制药这个时代的大船,充分参与国际竞争、壮大我国制药行业,在波澜壮阔的原创新药蓝色海洋中,向满足人类健康生活期望的目标前行。
也为引领下一次药物行业转型做好充分准备。